Cover_brca

 

Durante il 55° congresso ASCO (American Society of Clinical Oncology), svoltosi dal 31 Maggio al 4 Giugno 2019 a Chicago (USA) e cui hanno preso parte più di 30.000 oncologi, sono stati presentati i risultati di migliaia di nuovi studi relativi alle innovazioni in ambito di strategie diagnostiche e terapie targettizzate per numerosi tipi di tumori. Una tra le presentazioni più attese ha esposto i risultati preliminari del trial clinico di fase 3 sull’efficacia di Olaparib come terapia di mantenimento in pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico BRCA-positivo.

Olaparib è il farmaco apripista della classe dei PARP-inibitori (autorizzato per il commercio sia dalla FDA che dall’EMA nel Dicembre 2014) ed è in grado di prolungare la sopravvivenza senza progressione (PFS) ottenuta con chemioterapia in vari tipi di tumori avanzati. Le indicazioni attuali includono tumori ovarici, alle tube, peritoneali e (in casi selezionati) al seno BRCA-positivi e precedentemente trattati con successo parziale/totale con chemioterapia a base di platino (PBC). Alla luce dei dati presentati ad ASCO 2019 (PFS mediana = 7.4 mesi nel gruppo di trattamento vs. 3.8 mesi nel gruppo di controllo; pazienti senza progressione a 2 anni = 1/5 nel gruppo di trattamento vs. 1/10 nel gruppo placebo), e della prognosi infausta associata al tumore pancreatico metastatico – ovvero la maggior parte dei tumori al pancreas neo-diagnosticati –, è probabile che sia FDA che EMA approvino l’espansione delle indicazioni terapeutiche di Olaparib in tempi relativamente brevi. In più, sempre ad ASCO 2019, sono stati presentati i primi risultati di uno studio di fase 2 ancora in atto che suggeriscono che Olaparib potrebbe avere analoghi effetti positivi sulla PFS in caso di tumore prostatico ricorrente BRCA-positivo.

 

I PARP-inibitori sono farmaci per la terapia targettizzata che agiscono interferendo col meccanismo di riparazione del DNA mediato dai PARP. L’effetto è minimo sulle cellule non cancerose, in cui è ancora intatto il meccanismo di riparazione del DNA mediato dalle proteine BRCA, ma risulta letale per le cellule tumorali, contenenti mutazioni del gene BRCA1 o BRCA2 e dunque incapaci di ripristinare l’integrità del DNA e destinate a morte cellulare.

 

Circa il 10-15% dei tumori ovarici, 5-10% di quelli al seno, 5-7% di quelli al pancreas e 5-6% di quelli alla prostata sono positivi per mutazioni patogenetiche ereditarie del gene BRCA1 o BRCA2. D’altro canto, secondo le stime meno ottimiste la frequenza di mutazioni BRCA1/2 nella popolazione generale potrebbe essere fino a 1:200 (0,5%), con annesso aumento del rischio di sviluppare un cancro entro i 70 anni di 20-40 volte per il tumore ovarico (soprattutto BRCA1), 5-6 volte per il tumore al seno (8 volte negli uomini), 3-10 volte per il tumore al pancreas (soprattutto BRCA2) e 4-8 volte per il tumore alla prostata (soprattutto BRCA2). Il test per la mutazione dei geni BRCA1 e BRCA2 è quindi indicato non solo in caso di diagnosi conclamata – per guidare la terapia targettizzata –, ma anche per individui sani la cui anamnesi personale o familiare suggerisca una possibile presenza di mutazione BRCA – per guidare la strategia preventiva (es. screening frequente, profilassi chirurgica).

Sebbene si tratti di un tema ancora dibattuto,  sempre più esperti supportano una maggiore diffusione dei test BRCA1/2, date la disponibilità di test BRCA sempre più sensibili ed economici, l’apertura di nuovi orizzonti terapeutici e profilattici, e infine la preoccupazione crescente che gli attuali criteri di inclusione siano inadeguati ad identificare tutti i portatori di mutazioni BRCA e tutti i tumori BRCA-positivi. Sensibilizzare i medici e migliorarne l’accesso ai test BRCA è essenziale, e a tal fine si dimostrano molto utili strumenti digitali come AZFastNet (sviluppato da Kelyon per AstraZeneca), una piattaforma web-based che migliora di fatto l’accesso dei pazienti al test per le mutazioni BRCA (ed EGFR): AZFastNet gestisce l’intera procedura del test – dal prelievo del campione del paziente in ospedale alla consegna ad uno dei laboratori aderenti alla rete AZFastNet –, aiuta i medici a selezionare in base a vari parametri e informazioni live il laboratorio in grado di fornire più velocemente i risultati e rende tali risultati facilmente e prontamente disponibili per il medico prescrivente.

 

importanza BRCA1/2 nella gestione tumori avanzati